Opikapon pri zdravljenju Parkinsove bolezni - kdaj uvajamo in na kaj moramo biti pozorni

Piše: Maja Gaja Klarendić, specializantka nevrologije

‍

Mehanizem delovanja in zgodovina uporabe COMT inhibitorjev

COMT ( catechol-O-methyltransferase) je encim, ki podobno kot dopa – dekarboksilaza (DD), presnavlja levodopo, le da končni produkt v primeru encima COMT ni dopamin (kot pri DD), ampak 3-O-metildopa (3-OMD). V študijah stopnjo inhibicije COMT merijo prav z nivojem produkta delovanja encima - nivojem 3-OMD (Slika 1). Encim COMT najdemo na periferiji (predvsem v gastrointestinalnem traktu in jetrih) in v centralnem živčnem sistemu (CŽŠ), obliki se nekoliko medseboj razlikujeta. Kot v primeru inhibicije drugih encimov, ki razgrajujejo levodopo (DD) ali dopamin (MAO – B inhibitorji), je cilj COMT inhibicije povečati razpoložljivost levodope za možgane. Levodopa se namreč na periferiji zelo hitro razgradi in v primeru, če bi bolniki jemali samo levodopo, brez dodanega inhibitorja encima DD, bi v CŽŠ prispelo le 1% oralno zaužite levodope. Če oralni levodopi dodamo še encim, ki inhibira DD (benserazid v primeru zdravila Madopar, ali karbidopa v primeru zdravila Nakom), pride v CŽŠ okoli 10% oralno zaužite levodope, pomembno pa se zmanjša tudi količina stranskih učinkov, ki jih na periferiji povzroča dopamin, produkt razgradnje levodope. Dopamin kot tak namreč ne prehaja CŽŠ bariere, na periferiji pa povzroča slabost, bruhanje, hipotenzijo, ortostatizme. V primeru, da oralno zaužiti levodopi z inhibitorjem DD, dodamo še COMT inhibitor, 75% zaužite levodope doseže možgane .

‍

**Slika 1**: Shema delovanja različnih zdravil za PB: **DOPAC**- 3,4-Dihidroksidenilacetična kislina; **3-OMD** – 3 – O – metildopa. Z rumeno so označeni presnovki, ki so odgovorni za stranske učinke zdravil.

‍

Kemična sestava določa v katero od treh obstoječih generacij spada določen COMT inhibitor (glej Slika 2). Vse tri generacije COMT inhibitorjev imajo fenolni skelet, ki se glede na generacijo COMT inhibitorja nekoliko razlikuje. Trenutno so v fazi razvoja tudi ne-fenolni COMT inhibitorji. V prvo generacijo COMT inhibitorjev spadajo sestavine s kateholnim obročem. Razvili so jih že v 50ih letih 20 stoletja, vendar nobena od učinkovin ni bila klinično uporabna zaradi slabega toksikološkega profila. V prvo generacijo COMT inhibitorjev spadajo tudi učinkovine, ki jih najdemo v kar nekaj naravnih produktih, npr kafenična kislina, ki jo v subkliničnih odmerkih najdemo v kavi, vinu, pravem čaju in propolisu. V drugo in tretjo generacijo spadajo spojine z nitrokateholnim skeletom, vendar imata predstavnika druge generacije COMT inhibitorjev (entakapon in tolkapon) slabši toksikološki profil kar se tiče potencialne hepatotoksičnosti. Edini predstavnik tretje generacije COMT inhibitorjev je opikapon, ki dosedaj pomembnih toksičnih učinkov na jetra ni pokazal.

‍

**Slika 2**: Generacije COMT inhibitorjev s primeri predstavnikov.

‍

Večina zdravil, ki inhibira encime COMT deluje samo na periferiji (opikapon, entakapon), Tolkapon, pa je deloval tako periferno, kot centralno. Na žalost je pri treh bolnikih ob jemanju zdravila tolkapon prišlo do pojava fulminantnega hepatitisa, ki se je končal s smrtjo bolnikov, zaradi česar so proizvajalci zdravilo manj kot leto dni po prihodu na trg (leta 1998) umaknili. Zdravilo je ponovno pridobilo licenco leta 2009, vendar se uporablja predvsem v ZDA, med tem ko je večina držav njegovo uporabo nadomestila z entakapononom, ki ga predpisujemo v kombinaciji z levodopo in karbidopo ( na pr. Stalevo). Najnovejše registrirano zdravilo iz skupine COMT inhibitorjev je opikapon, ki je v EU odobreno 2016, v ZDA leta 2020.

Uporaba COMT inhibitorjev je indicirana pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo (PB), ki ob terapiji z levodopo opisujejo motorična nihanja, in sicer izvenevanje učinka levodope in motorične izklope. COMT inhibitorji preprečujejo razgradnjo levodope na periferiji in s tem povečajo količino levodope, ki doseže možgane. S tem se zmanjšajo motorična nihanja, a hkrati poveča možnost diskinezij.

Opikapon

Opikapon je edini predstavnik tretje generacije inhibitorjev encima COMT (kratica za catechol-O-methyltransferase inhibitor). Nekateri opikapon priporočajo kot prvo izbiro, ob pojavu izvenevanja učinka levodope in sicer že ko je bolnik na odmerku 4x100mg levodope na dan, saj naj bi uvajanje opikapona bolj učinkovito zmanjšalo faze izklopa, kot prilagajanje terapije z levodopo (povečan celokupni dnevni odmerek ali posamezni dnevni odmerek) .

Pri nas na trgu je trenutno na voljo samo en predstavnik zdravila opikapon – Ongentys, dostopen v odmerku 50mg. Ker gre pri opikaponu za zdravilo s počasnim sproščanjem in podaljšanim delovanjem, ga bolniki ne jemljejo ob vsakem odmerku levodope, ampak samo 1x na dan, kot enkratni večerni odmerek. Priporočeno je , da se vzame 1h po zadnjem obroku. Kapsule se ne sme drobiti ali lomit, saj s tem izničimo učinek podaljšanega sproščanja. Pri bolnikih, ki v terapiji imajo dopaminski agonist, terapije z agonistom ne ukinjamo (lahko jo pa prilagajamo!), je pa odsvetovana sočasna terapije z neselektivnimi MAO inhibitorji , zaradi saštevanja stranskih učinkov . Ponekod pri bolnikih s povišanimi jetrnimi encimi, predpisujejo polovični, 25mg odmerek, ki pri nas ni dostopen, saj se opikapon pri teh bolnikih počasneje presnavlja in lahko prav tako pride do težko predvidljivih stranskih učinkov ob povišani koncentraciji levodope (Rocha, 2014).

Opikapon velja za varno zdravilo. Čeprav povzroča določene stranske učinke pri 38% bolnikov, so le ti večinoma blagi in redko vodijo v opustitev zdravila (okoli 9%, kar je pričakovana stopnja opustitve). Najpogostejši stranski učinek pri terapiji z opikaponom, ki se pojavi pri skoraj 15% bolnikov so diskinezije (navadno se pojavijo prvih tednih po uvajanju), ki pa jih lahko omilimo ali preprečimo tako, da ob uvajanju terapije z opikaponom, prilagodimo terapijo z levodopo. Velja pravilo, da celokupni dnevni odmerek levodope zmanjšamo za 100mg , ob uvedbi opikapona. To naredimo individualno, glede na del dneva v katerem ima bolnik najmanj težav z izvenevanja učinka oz. izkolpov. V primeru, da se kljub temu pojavijo moteče dikinezije, lahko odmerek levodope postopoma še nekoliko znižamo . Že predhodno obstoječe diskinezije niso navedene kot kontraindikacija za uvajanje terapije z opikaponom, je pa klinično modro razmisliti o ukinitvi zdravila, če kljub prilagajanju terapije z levodopo, diskinezije postanejo zelo moteče za bolnika. Med navedene kontraindikacije za uvajanje terapije z opikaponom sodijo jemanje neselektivnih MAO inhibitorjev (sem ne spadajo MAO-B inhibitorji, ki jih uporabljamo za zdravljenje PB), preobčutljivost na katero od sestavin v zdravilu, ter znana neoplazma ki izloča kateholamine (feokromocitom, paragangliom, etc), anamneza malignega nevroleptičnega sindroma ali nepoškodbene rabdomielize.

Znano je tudi, da lahko pri terapiji z opikaponom pride do povišanje homocisteina v krvi, zato je pomemben monitoring bolnikov s pomankanjem B12 , vendar obvezno kontroliranje nivoja B12 ni indicirano, se pa priporoča, saj homocistein pomembno povišata tudi terapija z levodopo. V nasprotju z entakaponom, opikapon pogosteje povzroča zaprtje, kot driske. Ostali pogosti ali pomembni stranski učinki terapije z opikaponom se še : povišana koncentracija CK v krvi (8%), nizek krvni pritisk, sinkope, hujšanje, okužbe sečil (6%), slabost in zaprtje (6 %), nespečnost (5%).

Direktna primerjava entakapona z opikaponom

Učinek opikapona na izvenevanje učinka levodope je bil v večini študij enakovreden ali superioren učinku entakapona. V študiji, ki so jo izvedli Ferriera et al., so sledili bolnikom ki so bili prvo leto ali na terapiji z levodopo in placebom, levodopo in entakaponom ali levodopa in tremi različnimi odmerki opikapona (5, 25 in 50mg). Po enem letu so vse prevedli na opikapon 50mg. Ugotovili so, da je v naslednjem letu učinek terapije pri bolnikih, ki so bili od začetka zdravljeni z opikaponom 50mg, ostal enak. Če so opikapon uvedli skupini bolnikov, ki je prvo leto jemala levodopo + placebo, se je čas izklopa zmanjšal za −65 min, pri bolnikih ki so bili prvo leto jemali levodopo + entakapon pa za −40 min. Ko so na polni odmerek opikapona ( 50 mg) prevedli bolnike, ki so prvo leto prejemali 5 ali 25mg, se je čas izklopa skrajšal za −27.5 min oz. −23 min.

Čeprav se je večina študij kot primarni izhod zdravljenja z zdravilom opikapon vsredotočala na skrajšanje faze izklopa, pa se kar nekaj novejših študij, osredotočalo tudi na učinek opikapona na ostale težave bolnikov s PB, kot so i.) kvaliteta spanja (študiji OCEAN in OASIS ); ii.) nočna ali jutranja boleča distonija (BIPARK I študija); in iii.) na izklop vezano bolečino (OCEAN študija). Te študije so pokazale ugoden učinek opikapona na vse od naštetih parametrov, boleče jutranje distonije naj bi se zmanjšale celo za 70% (Stocchi, 2022), težave s spanjem za do 40%, prav tako so bolniki doseli statistično pomembno znižanje ocene bolečine, ki ni pojasnjena z drugii težavami na VAS lestvici. Na 39 stopenjskem vprašalniku o kvaliteti življenja (39-item Parkinson’s Disease Quality of Life Questionnaire Summary Index ), so bolniki po 6 mesecih terapije z opikaponom navajali povprečno 18% izboljšanje stanja (Chauduri, 2022; Garcia, 2022).

Reference:

• Di Battista V, Hey-Hawkins E. Development of Prodrugs for Treatment of Parkinson's Disease: New Inorganic Scaffolds for Blood-Brain Barrier Permeation. J Pharm Sci. 2022 May;111(5):1262-1279. doi: 10.1016/j.xphs.2022.02.005. Epub 2022 Feb 17. PMID: 35182542.

• Chaudhuri KR, Odin P, Ferreira JJ, Antonini A, Rascol O, Kurtis MM, Storch A, Bannister K, Soares-da-Silva P, Costa R, Magalhães D, Rocha JF. Opicapone versus placebo in the treatment of Parkinson's disease patients with end-of-dose motor fluctuation-associated pain: rationale and design of the randomised, double-blind OCEAN (OpiCapone Effect on motor fluctuations and pAiN) trial. BMC Neurol. 2022 Mar 12;22(1):88. doi: 10.1186/s12883-022-02602-8. PMID: 35279112; PMCID: PMC8917369.

• Ferreira JJ, Lees AJ, Poewe W, Rascol O, Rocha JF, Keller B, Soares-da-Silva P. Effectiveness of opicapone and switching from entacapone in fluctuating Parkinson disease. Neurology. 2018 May 22;90(21):e1849-e1857. doi: 10.1212/WNL.0000000000005557. Epub 2018 Apr 25. PMID: 29695590.

• Santos García D, Fernández Pajarín G, Oropesa-Ruiz JM, Escamilla Sevilla F, Rahim López RRA, Muñoz Enríquez JG. Opicapone Improves Global Non-Motor Symptoms Burden in Parkinson's Disease: An Open-Label Prospective Study. Brain Sci. 2022 Mar 12;12(3):383. doi: 10.3390/brainsci12030383. PMID: 35326339; PMCID: PMC8945982.

• Lee JY, Ma HI, Ferreira JJ, Rocha JF, Sung YH, Song IU, Ahn TB, Kwon DY, Cheon SM, Kim JM, Lee CS, Lee PH, Park JH, Lee JH, Park MY, Kim SJ, Baik JS, Choi SM, Shin HW, Lee HW, Kang SY, Jeon B. Opicapone to Treat Early Wearing-off in Parkinson's Disease Patients: The Korean ADOPTION Trial. Mov Disord Clin Pract. 2024 Apr 9. doi:

• Xie L, Qi X, Wang X, He B, Wang Y, Zhang W, Yu Z, Deng M, Liang S, Lü M. Adverse event profiles of adjuvant treatment with opicapone in Parkinson's disease: A systematic review and meta-analysis. Front Pharmacol. 2022 Nov 24;13:1042992. doi: 10.3389/fphar.2022.1042992. PMID: 36506576; PMCID: PMC9729693.

• Reichmann H, Eggert K, Oehlwein C, Warnecke T, Lees AJ, Kemmer M, Soares-da-Silva P. Opicapone Use in Clinical Practice across Germany: A Sub-Analysis of the OPTIPARK Study in Parkinson's Disease Patients with Motor Fluctuations. Eur Neurol. 2022;85(5):389-397. doi: 10.1159/000523771. Epub 2022 Mar 29.

• Rocha, JF., Falcão, A., Santos, A. et al. Effect of opicapone and entacapone upon levodopa pharmacokinetics during three daily levodopa administrations. Eur J Clin Pharmacol 70, 1059–1071 (2014). https://doi.org/10.1007/s00228-014-1701-2

• Wang Z, Wang Z, Wang X, Lv X, Yin H, Fan X, Yan M, Jia Y, Jiang L, Xia Y, Li W, Liu Y. In vitro effects of opicapone on activity of human UDP-glucuronosyltransferases isoforms. Toxicol Lett. 2022 Aug 15;367:3-8. doi: 10.1016/j.toxlet.2022.07.003. Epub 2022 Jul 8. PMID: 35810997.

• Teymourian H, Tehrani F, Longardner K, Mahato K, Podhajny T, Moon JM, Kotagiri YG, Sempionatto JR, Litvan I, Wang J. Closing the loop for patients with Parkinson disease: where are we? Nat Rev Neurol. 2022 Aug;18(8):497-507. doi: 10.1038/s41582-022-00674-1. Epub 2022 Jun 9. PMID: 35681103.

• F. Stocchi, J. Ferreira, W. Poewe, O. Rascol, A. Antonini, J-F. Rocha. Early Morning Dystonia in Parkinson’s Patients Receiving Opicapone versus Entacapone: a Post-Hoc Analysis of BIPARK-I [abstract]. Mov Disord. 2022; 37 (suppl 2). https://www.mdsabstracts.org/abstract/early-morning-dystonia-in-parkinsons-patients-receiving-opicapone-versus-entacapone-a-post-hoc-analysis-of-bipark-i/. Accessed May 2, 2024.

‍