Parkinsonova bolezen in povečano tveganje za maligni melanom- krivi so geni in okolje in ne levodopa

Maja Kojović, specialistka nevrologije

‍

Zakaj ta blog?

Pred kratkim me je bolnica z dolgoletno Parkinsonovo boleznjo (PB), ki se zdravi z levodopo, vprašala, če sploh lahko jemlje levodopo glede na to,  da je pred leti imela odstranjen maligni melanom (MM). Med opozorili in previdnostnimi ukrepi priloženih k zdravilu je namreč prebrala , da obstaja sum, da levodopa lahko sproži nastanek malignega melanoma in se zato zdravilo ne uporablja pri bolnikih, ki imajo maligni melanom, sum nanj ali melanom v anamnezi.

Razložila sem ji, da obstaja  zgodovinsko, sicer ovrženo prepričanje, da je levodopa vzročno povezana z razvojem MM. Dodala sem, da danes vemo, da imajo bolniki s PB povečano tveganje za razvoj MM, ki je neodvisno od jemanja levodope in drugih dopaminergičnih zdravil , vendar je povezano s skupnimi genetskimi in negenetskimi dejavniki tveganja za PB in MM. Bolnica, ki je sicer nadaljevala z zdravljenjem, me je ob naslednjem kontrolnem pregledu ponovno vprašala glede levodope, češ da je na enem srečanju enako vprašanje naslovila na drugega nevrologa. Ta je menda odgovoril, da nekoga z anamnezo MM že ne bi zdravil z levodopo iz previdnosti.

Prešinila me je misel, da bi lahko bolnik s PB zaradi napačnega dojemanja, ki izvira iz anekdotičnih primerov iz preteklosti, in ki jih je kasnejša literatura ovrgla, bil prikrajšan za najbolj učinkovito simptomatsko terapijo. Tema se mi zdi pomembna tudi zato,  ker imajo bolniki s PB  dejansko povečano tveganje za MM ( ki je neodvisno od levodope).

MM je smrtno nevarna, vendar ob  pravočasni diagnozi  in terapiji, ozdravljiva bolezen. Zavedanje, da je PB dejavnik tveganja za MM, lahko poveča ozaveščenost zdravnikov in bolnikov s PB in reši življenja. Zato sem se odločila, da s ponovnim branjem literature osvežim znanje  glede  povezave med PB in MM in ga delim z vami, da bomo lažje svetovali bolnikom.

Ali zdravljenje z levodopo povečuje tveganje za nastanek melanoma?

Kratek odgovor je NE.

Sum, da bi lahko levodopa povečala tveganje za razvoj MM se je pojavila v sedemdesetih letih prejšnjega stoletja,  kmalu po uvedbi  levodope v klinično prakso,  in sicer po nekaj objavljenih kliničnih  primerih.  Hipoteza se je zdela biološko utemeljena zaradi skupnih presnovnih poti za sintezo dopamina in melanina. Čeprav so dokazi bili šibki, so nadzorni organi za zdravila vključili opozorilo za predpisovanje dopaminergičnigh zdravil. Tako se od 1976 na preparatih levodope pojavlja proizvajalčevo varnostno opozorilo, ki ga je prebrala tudi moja bolnica.

Prvi objavljeni primer je bil  55-letni  moški s PB,  ki so mu  štiri leta pred uvedbo zdravljenja z levodopo  kirurško odstranili MM. Štiri mesece po uvedbi levodope je bolnik diagnosticiran z recidivom MM. Ta primer je bil  kritiziran iz več razlogov. Kot prvo, opisani dogodki bi lahko odražali naravni potek MM, ne pa vzročne zveze med levodopo in recidivom MM.  Recidiv MM se namreč lahko pojavi nekaj let po eksciziji primarnega tumorja.  Kot drugo, čas, ki preteče med izpostavljenostjo kancerogenu in klinično manifestacijo rakave bolezni običajno traja več let ali celo desetletja, zato se je  zdelo malo verjetno, da bi levodopa spodbudila rast MM v štirih mesecih po začetku zdravljenja. Drugi objavljeni primer je opisoval  50 let starega  bolnika s PB, ki so mu diagnosticirali MM 3 tedne po uvedbi levodope v odmerku 100 mg na dan. Tudi v tem primeru je bila vzročna povezava vprašljiva, saj je bolnik nekaj tednov pred uvedbo levodope opazil izcedek  iz znamenja, ki ga je imel od rojstva, in je zato bolj verjetno, da je  imel nediagnosticirani  MM že pred uvedbo levodope. Tudi v večini kasneje objavljenih primerov  komorbidnosti  MM  in  PB  je podrobna analiza razkrila malo verjetno vzročno povezavo med levodopo in MM.

Dolgoletna polemika o tem, ali zdravljenje PB  z levodopo poveča tveganje za nastanek MM je bila zaključena leta 2006. Olsen in sodelavci so  na Danskem objavili retrospektivno študijo, ki je zajela  8090 bolnikov s  in 32 236 kontrol,   v kateri so izmerili pojavnost MM  do datuma diagnoze PB .  Ugotovili so večjo pojavnost MM pri bolnikih s PB ( razmerje tveganja 1.44) , posebej v letu pred diagnozo PB ( razmerje tveganja 3.2), torej že pred prvim obiskom zdravnika zaradi simptomov PB in začetka zdravljenja z levodopo. Na podlagi teh podatkov so prišli do zaključka, da povezava med PB in MM ni posledica zdravljenja z levodopo, ampak  da imajo obe bolezni verjetno skupen okoljski ali genetski dejavnik tveganja.

Retrospektivna  analiza bolnikov s PB iz študije  DATATOP je prav tako izračunala, da je bila pojavnost MM pri bolnikih s PB višja od pričakovane, vendar ne na račun levodope. DATATOP študija je preučevala učinke selegilina in tokoferola (vitamina E) na napredovanje PB bolezni (merjeno s časom, v katerem je bilo potrebno začeti zdravljenje z  levodopo). Ker v  začetni fazi študije nobeden izmed bolnikov ni bil zdravljen z L-dopo, so lahko primerjali pojavnost MM pred in po uvedbi zdravila.  Pojavnost  MM pred ( N=2) in po začetku zdravljenja z levodopo ( N=3)  je bila podobna.

Trenutno torej NI trdnih dokazov, da nadomestno zdravljenje z levodopo ali drugimi dopaminergičnimi zdravili povzroča MM ali vpliva na potek MM.  Zato menim, da bi moral nevrolog biti pomirjen ob predpisovanju levodope bolnikom s PB in anamnezo  MM  in, da nikakor ne bi smel ukinjati levodope bolnikom s PB, pri katerih se je razvil MM.

Ali imajo bolniki s PB imajo povečano tveganje za razvoj MM?

Odgovor je DA.

Proces, ki je potreben za ugotavljanje prepričljive povezave med tveganjem za določeno rakavo bolezen in drugo boleznijo,  je v znanosti dolgotrajen in težak.  Ko gre za  povezavo med PB in MM,  je bil ta napor dodatno zapleten s poročili o domnevni povezavi zdravljenja z levodopo in povečanim tveganjem za MM. Po več desetletjih  je sicer dilema razrešena. V literaturi so številne študije dokazale povečano tveganje za nastanek MM pri PB in obratno, povečano tveganje za razvoj PB pri osebah z MM. Ta je  posledica skupnih okoljskih in genetskih  dejavnikov tveganja .

Ključno študijo, ki je  spremenila pogled  glede  tveganja za nastanek MM in PB  so leta 2010 objavili  Bertoni in sodelavci. V 31 centrih Severne Amerike so rekrutirali več kot 2000 bolnikov  s PB .  Dermatolog je pri vsakem bolniku zabeležil  prisotnost dejavnikov tveganja za nastanek MM , opravil pregled celotnega telesa in nato opravil biopsijo lezij sumljivih za MM. Odkrili so 20 melanomov in situ (0,9 %),  4 invazivne MM (0,2 %), medtem ko je 68 (3,2 %) bolnikov imelo predhodno diagnozo MM brez trenutne manifestacije bolezni. Izračunali so, da je bil MM  2,24-krat pogostejši v skupini s PB v primerjavi s splošno populacijo. Odmerki levodope se niso razlikovali med bolniki z diagnozo MM in brez diagnoze MM.

Liu in sodelavci so v  obsežni metaanalizi leta 2011 potdrili, da je tveganje za MM pri PB  več kot dvakrat večje pri PB kot v splošni populaciji . Ne nazadnje so Zhang in sodelavci leta 2021, na podatkih pridobljenih iz 17 milijonov primerov raka, potrdili približno  dvakrat  višje  tveganje za MM pri PB.

‍

‍Kaj lahko svetujemo bolnikom s PB glede MM?

1. Ozaveščamo jih, da imajo povečano tveganje za MM.

2.  Svetujemo, da pri dermatologu  enkrat letno opravijo  pregled kože oz. že prej, če so pri samopregledovanju opazili “sumljive spremembe”.

3. Odsvetujemo pretirano izpostavljenost soncu.

4.  Svetujemo uporabo krem z visokim zaščitnim faktorjem.

5. Bolnikom s PB, ki so imeli v preteklosti MM, in tudi tistim, ki se trenutno zdravijo zaradi melanoma, ne odsvetujemo zdravljenja z dopaminergično terapijo, vključno z levodopo.

.

LITERATURA:

Skibba JL, Pinckley J, Gilbert EF, Johnson RO. Multiple primary melanoma following administration of levodopa. Arch Pathol. 1972 Jun;93(6):556–561

Robinson E, Wajsbort J, Hirshowitz B. Levodopa and malignant melanoma. Arch Pathol

. 1973 Mar;95(3):213.

Olsen JH, Friis S, Frederiksen K. Malignant melanoma and other  types  of  cancer  preceding  Parkinson  disease. Epidemiology. 2006;17:582-7.

Constantinescu R,  Romer M,  Kieburtz K; DATATOP Investigators of the Parkinson Study Group. Malignant melanoma in early Parkinson's disease: the DATATOP trial. Mov Disord

2007 Apr 15;22(5):720-2.

Bertoni JM, Arlette JP, Fernandez HH, Fitzer-Attas C, Frei K, Hassan MN, Isaacson SH, Lew MF, Molho E, Ondo WG, Phillips TJ, Singer C, Sutton JP, Wolf JE Jr; North American Parkinson's and Melanoma Survey Investigators. Increased melanoma risk in Parkinson disease: a prospective clinicopathological study. Arch Neurol. 2010 Mar;67(3):347-52.

Liu R, Gao X, Lu Y, Chen H. Meta-analysis of the relationship between Parkinson disease and melanoma. Neurology. 2011 Jun 7;76(23):2002-9.

Zhang X, Guarin D, Mohammadzadehhonarvar N, Chen X, Gao X. Parkinson’s disease and cancer: a systematic review and meta-analysis of over 17 million participants. BMJ Open. 2021 Jul 2;11(7)

‍