Subkutana levodopa za kontinuirano zdravljenje napredovale Parkinsonove bolezni

Soileau  et al. Lancet Neurology,  2022 December

Pripravila: Maja Kojović, specialistka nevrologije

‍

Topna  formulacija levodope/ karbidope,  znana kot foslevodopa-foskarbidopa,  omogoča neprekinjeno 24h  podkožno infuzijsko zdravljenje bolnikov z napredovalo Parkinsonovo boleznijo (PB).  Ob podkožnem dajanju se, prek encima alkalnih fosfataze hitro pretvori v farmakološko aktivno  obliko levodopo-karbidopo. Da bi ocenili varnost in učinkovitost takega zdravljenja, so v ZDA in Avstraliji izvedli farmacevtsko  financirano, multicentrično, randomizirano, dvojno slepo študijo . 141 bolnikom z napredovalo PB (s povprečnim dnevnim  časom izklopa  ≥ 2,5 ure)  so dodelili kontinuirano podkožno infuzijo foslevodope-foscarbidope in peroralnega placeba ali kontinuirano podkožno infuzijo placeba in peroralne levodope-karbidope v trajanju 12 tednov.

Primarni izid je bil podaljšanje  časa vklopa brez prisotnosti motečih diskinezij.  Sekundarni izidi,  po hierarhičnem vrstnem redu analize * , so bili: skrajšanje dnevnega  časa izklopa ,  sprememba aktivnosti vsakdanjega življenja ( UPDRS II lestvica) , in prisotnost jutranje akinezije. Sekundarni izidi so med ostalim  vključevali  tudi ocene na lestvicah spanja in lestvicah  kvalitete življenja.

Povprečno starost bolnikov je bila  66.5  let,  trajanje Parkinsonove bolezni  8.5 let. Po 12 tednih zdravljenja se je pri bolnikih, ki so prejemali neprekinjeno subkutano foslevodopo-foskarbidopo, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali peroralno levodopo-karbidopo, pomembno  podaljšal  čas vklopa  brez motečih diskinezij za  2,72 v primerjavi z  0,97 ure/dan( P=0,0083),  in pomembni  skrajšal povprečni čas izklopa za  2,75  v primerjavi z 0,96 ure/dan; P=0,0054). Razlike v aktivnostih vsakdanjega življenja ( UPDRS II) niso bile signifikantne.

Več bolnikov je odstopilo od zdravljenja s foslevodopo-foscarbidopo  (26/74, od tega 14 zaradi neželenih stranskih  učinkov) v primerjavi s skupino na peroralni  levodopi-karbidopi (5/67, od tega 1 zaradi neželenega stranskega učinka). Najpogostejši neželeni učinki v skupini z foslevodopo-foskarbidopo  so bili rdečina  na mestu infuzije v 27 %, bolečina v 26 %, celulitis v 19 % in edem v 12 %. O halucinacijah ali psihozah je poročalo 15 % udeležencev v skupini foslevodopa-foscarbidopa in 3 % udeležencev v skupini levodopa-karbidopa , sicer so avtorji ocenili, da  je bila večina psihiatričnih dogodkov  blagih ali zmernih in v skladu s pričakovanji pri bolnikih z napredovalo PB.

‍

KOMENTAR

Da bi bila nova terapija za bolnike z napredovalo PB klinično uporabna,  bi idealno morala delovati na motorične in nemotorične simptome bolezni. Poleg tega bi morala biti enostavna za uvajanje in vzdrževanje ter brez izrazitih in stranskih učinkov. Subkutana črpalka se je nedvomno pokazala kot učinkovita za zdravljanje motoričnih nihanj.  Nekoliko presenetljivo je, da ni bilo statistično pomembnih sprememb v rezultatih UPDRS II, ki ocenjuje aktivnosti vsakdanjega življenja (p=0.13). Učinkovitost na nemotorične simptome PB in kakovost življenja pa ostajata nejasni, saj drugi sekundarni izidi niso bili analizirani v skladu z vnaprej načrtovano hierarhično analizo*. Neugodna najdba  študije je višja pojavnost halucinacij in psihoze med bolniki, ki so prejemali foslevodopo-foskarbidopo. To nakazuje, da 24-urna dopaminergična stimulacija lahko poveča tveganje za psihiatrične zaplete. Podobno je že znano pri 24-urnem zdravljenju z apomorfinsko črpalko. Ob dejstvu, da so bili študijski bolniki relativno mladi (povprečna starost 66,3 let) in kognitivno intaktni (povprečni KPSS 28,7), je potencialna zaskrbljenost še večja za starejše bolnike z že obstoječimi kognitivnimi motnjami, ki že a priori niso primerni kandidati za zdravljenje z globoko možgansko stimulacijo.

Ekstrapiramidno področje že dolgo pričakuje prihod podkožne levodopa črpalke, ki bo dodana na seznam naprednih zdravljenja PB , kjer že imamo  globoka možgansko stimulacijo in intestinalno  črpalko. Z prihodom subkutane črpalke se število nekirurških možnosti za bolnike z  napredovalo PB  širi .

* V randomiziranih kliničnih preskušanjih, ko je rezultat primarnega izida statistično pomemben, se običajno analizirajo tudi sekundarni izidi, da se ugotovijo morebitni dodatni učinki zdravljenja. Analiza več sekundarnih rezultatov pa lahko poveča verjetnost, da vsaj eden od njih kaže lažno statistično pomembnost (povečanje tveganja napake tipa I). V tej študiji so raziskovalci za nadzor nad tveganjem napačnih zaključkov pri analizi sekundarnih izidov uporabili metodo hierarhičnega postopka. Najprej so določili hierarhijo sekundarnih izidov, nato pa so zaporedno ocenjevali vsak sekundarni izid v skladu s to hierarhijo. Ko je bil sekundarni izid, in sicer sprememba UPDRS II, nesignifikanten v tej hierarhiji, jim "ni bilo dovoljeno" nadaljevati z analizo preostalih sekundarnih izidov.

https://www.thelancet.com/journals/laneur/article/PIIS1474-4422(22)00400-8/fulltext#relatedClinic