Prek brloga do bloga : Kako nam lahko rjavi medved pomaga pri nevroloških boleznih?Prek brloga do bloga : Kako nam lahko rjavi medved pomaga pri nevroloških boleznih?
Piše: Maja Kojović, specialistka nevrologije
Sedeči življenjski slog pospešuje proces staranja in povečuje tveganje za nastanek resnih zdravstvenih težav, vključno s presnovnim sindromom, boleznimi srca in ožilja, sladkorno boleznijo, ledvično odpovedjo, sarkopenijo in osteoporozo.
Nevrološki bolniki so še posebej ogroženi, saj številne nevrološke bolezni prizadanejo gibljivost. Zato so globoka venska tromboza, mišična atrofija, osteoporoza in dekubitusi pogoste komplikacije pri naših bolnikih. Po drugi strani so sladkorna bolezen, telesna neaktivnost in ateroskleroza dejavniki tveganja za cerebrovaskularne bolezni in nevrodegenerativne bolezni.
Ali nam lahko znanje, pridobljeno iz preučevanja metabolizma rjavih medvedov, pomaga preprečiti nekatere nevrološke bolezni ali zdraviti zaplete, ki izvirajo iz nevroloških bolezni?
Rjavi medved je, ko jeseni vstopi v hibernacijo, prekmerno prehranjen. Nato je šest mesecev fizično neaktiven, vendar ne zboli z globoko vensko trombozo in pljučno tromboembolijo, srčnim popuščanjem, inaktivitetno osteoporozo ali sarkopenijo (slika1). Prav nasprotno, spomladi zapusti brlog zdrav! Medvedi so razvili ciklično presnovno prilagoditev, ki jim omogoča, da med hibernacijo prenašajo "sedeči življenjski slog", kar je v nasprotju s poslabšanjem zdravja pri ljudeh.
Rjavi (in črni) medvedi so edinstveni med zimskimi živalmi, ker v nasprotju z večino drugih hibernatorjev “spijo” z le rahlim znižanjem telesne temperature na približno 33-34°C. Filogenetsko so razmeroma blizu ljudem, njihova sposobnost hibernacije pa ni genetsko opredeljena, temveč je pogojena z različno ekspresijo beljakovin, kar govori v prid temu, da lahko značilnosti hibernacije rjavih medvedov uporabimo kot strategijo zdravljenja za ljudi. Prav zato so rjavi medvedi pomembni za spoznavanje in morda tudi zdravljenje bolezni, povezanih z nezdravim “sedečim” življenjskim slogom.
Kako se rjavi medved izogne sladkorni bolezni?
Ko ljudje pridobivajo na telesni teži, maščobne, jetrne in mišične celice običajno postanejo manj občutljive na inzulin, posledično pa se izločanje inzulina poveča. Inzulin preprečuje razgradnjo maščobnih celic, kar povzroči začaran krog, ki lahko privede do popolne inzulinske rezistence in sladkorne bolezni.
Tekom poznega poletja in jeseni rjavi medvedi prekomerno uživajo hrano in pridobijo tudi do 30% telesne mase, pri čemer v času hiperfagije v nasprotju z debelimi ljudmi, ohranijo občutljivost na inzulin. Za tako veliko povečanje telesne mase (ki je namenjena zagotavljanju zalog med stradanjem v času hibernacije) je potreben dramatičen presnovni preobrat.
Znastveniki iz centra Bear na Univerzi v Washingtonu v Pullmanu so merili raven sladkorja v krvi, raven inzulina, telesno težo in druge kazalce presnove pri grizlijih med hibernacijo in po njej.Čeprav so medvedi v času pred hibernacijo pridobil več kot sto kilogramov, so njihove celice ostale občutljive na inzulin, nivo inzulina in raven sladkorja v krvi pa sta ostala enaka. Šele v času hiberniracije so medvedi preklopili v začasno inzulinsko rezistenco, ki jim je omogočala, da razgradijo maščobe in hranijo glukozo za najbolj vitalne organe, vendar je ta popolnoma izzvenela spomladi. Pri medvedih so odkrili osem beljakovin, ki so ključne za uravnavanje ravni inzulina, ker delujejo kot stikalo, ki celicam sporoča naj izklopijo občutljivost na inzulin v času hibernacije in naj jo ponovno vklopijo spomladi, ko zapustijo brloge. Teh osem beljakovin je prisotnih tudi pri ljudeh, za nekatere od njih pa je že znano, da imajo vlogo pri odzivu na inzulin. Natančno razumevanje, kako te beljakovine sprožijo presnovne spremembe pri medvedih, lahko privede do novih načinov zdravljenja sladkorne bolezni in preprečevanja inzulinske rezistence.
Kako se rjavi medved izogne aterosklerozi?
Ravni skupnega holesterola in trigliceridov so pri rjavem medvedu višje kot pri človeku, med hibernacijo pa se celo povišajo. Kljub temu in kljub letnim obdobjem debelosti ter telesne nedejavnosti, pa rjavi medvedi ne razvijejo aterosklerotične bolezni. Zato lahko odpornost rjavega medveda na aterosklerozo služi kot biološki model za preprečevanje bolezni srca in ožilja pri ljudeh.
V študiji so preiskali dvanajst medvedov, ki so jim vzorce krvi odvzeli poleti (v času aktivnosti) in pozimi (v času hibernacije). Ugotovili so, da so vrednosti protitelesa proti fosforilholinu (PC), majhni snovi povezani z lipidi, močno povečane pozimi, zlasti izotipi, ki so povezani z zaviranjem vnetja. PC se izraža na lipidih, ko ti oksidirajo, kot se dogaja pri aterosklerozi, in na odmrlih celicah, anti-PC pa pomaga pri njihovem odstranjevanju. Znanstveniki domnevajo, da je močno povečanje anti-PC, ki medvede ščiti pred aterosklerozo, posledica velikega uživanja hrane v pripravi na hibernacijo, vključno z večjo količino zaužitih različnih mikroorganizmov, ki spodbujajo tvrobo anti-PC. To verjetno predstavlja primer naravne imunizacije proti aterosklerozi, zato znanstveniki verjamejo, da bo nekoč mogoče ljudi cepiti proti aterosklerozi.
Kako se rjavi medved izogne globoki venski trombozi?
Globoka venska tromboza (GVT) je pogosta komplikacija akutne imobilizacije, ki se razvije pri bolnikih z akutno nastalo paralizo. Pri kronični imobilizaciji, npr. pri nepokretnih bolnikih s poškodbo hrbtenjače, pa je paradoksno to, da je pojavnost GVT enaka kot v splošni populaciji, vendar so mehanizmi, ki ščitijo pred GVT med kronično imobilizacijo neznani.
Med hibernacijo rjavega medveda je krvni obtok v stanju nizkega pretoka. Srčni utrip se zmanjša na 10 utripov na minuto, prisotne so pogoste asistolije, minutni volumen srca pa je v primerjavi z aktivnim stanjem zmanjšan na 25 %. Medtem ko je pri ljudeh nizek pretok povezan z nastankom trombov, se to ne zgodi pri medvedih. Thienel in sod. so se spraševali, zakaj medvedi kljub 6-mesečni imobilizaciji med hibernacijo redko utrpijo GVT.
Ugotovili so, da imajo trombociti hibernirajočih medvedov “protitrombotični podpis”, za katerega je značilno zmanjšano izražanje “heat shock” proteina 47 (HSP47) in splošno zmanjšano število biomarkerjev trombotičnega vnetja v primerjavi s trombociti aktivnih rjavih medvedov. Raziskovalci so namreč opravili proteomsko analizo venske krvi hibernirajočih rjavih medvedov in rezultate primerjali z vzorci krvi v poletnem času. Trombociti iz vzorcev krvi, odvzetih med hibernacijo, so se redkeje zlepili skupaj kot poletni vzorci. Ta sezonska razlika je bila močno povezana z izražanjem HSP47 v trombocitih, in je sicer je bila pri hibernirajočih medvedih raven proteina toplotnega šoka (heat shock protein 47 - HSP47 ) približno 55-krat nižja od tiste pri aktivnih živalih.
Ugotovitve so nato bile potrjene tudi pri imobiliziranih prašičih in miših. Nato so podobno znižanje HSP47 potrdili tudi pri kronično imobiliziranih ljudeh s poškodbo hrbtenjače v primerjavi z zdravimi kontrolami. Navsezadnje so v skupini zdravih posameznikov, ki so prostovoljno ležali v postelji mesec dni, dokazali, da se je po 27 dneh nivo HSP47 drastično zmanjšal.
Sedaj je treba ugotoviti, kako nepokretnost spodbudi telo, da proizvaja manj HSP47 oz., kako je možno spodbuditi tromboprotektivni mehanizem, ki je skupen hibernirajočim medvedom in kronično paraliziranim ljudem, kar bi vodilo v razvoj terapij za preprečevanje GVT. V tem smislu se HSP47 zagotovo ponuja kot terapevtska tarča. Seveda je tudi potrebno razumeti, kako človeško telo uravnava HSP47, da bi lahko morebitna zdravila vzpostavila pravo ravnovesje med preprečevanjem strdkov in zaščito pred krvavitvami.
Kako se rjavi medved izogne sarkopeniji in osteoporozi?
Inaktivitetna atrofija skeletnih mišic (sarkopenija) se pri ljudeh razvije med imobilizacijo in s staranjem ter je povezana z invalidnostjo, slabšo kakovostjo življenja in povečanim tveganjem za smrt. Pri medvedih v zimskem spanju sta kljub neaktivnosti mišična masa in mišična moč dobro ohranjeni . Mišične biopsije pri črnih medvedih so pokazale povečano sintezo beljakovin v poletnem času in nižjo razgradnjo v času hibernacije. Zanimivo je, da se je v študiji, v kateri so bile človeške skeletne mišične celice izpostavljene poletnemu in zimskemu serumu rjavega medveda, pri inkubaciji z zimskim serumom močno zavrla proteoliza, kar je povzročilo povečanje vsebnosti beljakovin v mišičnih celicah. Možen mehanizem je znižano izražanje miostatina v zimskem času, kar preprečuje razgradnjo beljakovin ter premik mišičnega fenotipa v smeri počasnih oksidativnih vlaken.
Kljub fizični neaktivnosti med hibernacijo medvedi ne kažejo znakov osteoporoze, nasprotno z nepokretnimi in slabo pokretnimi ljudmi. V študiji na rjavih medvedih so ugotovili, da je vitamin D v obliki 25-hidroksiergokalciferola pozimi višji kot poleti. Ugotovlili so tudi, da je pri črnih medvedih vrednost kokain in amfetamin reguliranega transkripcijskega faktorja (CART), hormona, za katerega je znano, da zmanjšuje kostno resorbcijo preko zaviranja osteoklastov, med hibernacijo 15-krat višja. Še en delček sestavljanke lahko prispevajo matične celice iz maščobnega tkiva rjavih medvedov, ki spontano tvorijo kosti podobne nodule v času hibernacije, kar kaže na diferenciacijo v osteogensko linijo.
Kako znanstveniki preučujejo medvede in kakšne so strategije prevajanja znanja iz medvedov na ljudi?
Glavne gonilne sile fenotipa hibernacije tičijo v različni ekspresiji genov tekom hibernacije v primerjavi z obdobjem aktivnosti. Iskanje odgovornih biomarkerjev za ohranjanje zdravja med hibernacijo se zato osredotoča na identifikacijo beljakovin, ki se spreminjajo med časom aktivnosti in hibernacijo. Da bi pojasnili prilagoditvene strategije medvedov, se v okviru skandinavskega raziskovalnega projekta za rjave medvede (http://bearproject.info/) zbirajo vzorci prosto živečih rjavih medvedov (Ursus arctos) na Švedskem. Vzorci krvi in biopsije tkiva se jemljejo istim medvedom pozimi med hibernacijo ter v aktivnem poletnem obdobju. Primerjava molekularnih značilnosti poletnih in zimskih vzorcev tako lahko razkrije informacije o lokalnih in sistemskih metabolnih spremembah, vključenih v izredno presnovno preobrazbo v času hibernacije. Največ informacij se pridobiva z analizo proteomov. Proteom je skupeh vseh beljakovin, ki jih v določenem času in pod določenimi pogoji proizvede nek organizem, tkivo ali celica. Gre za dinamičen in kompleksen nabor beljakovin, ki se spreminja glede na razvojne faze, okoljske pogoje, bolezni in druge zunanje ali notranje vplive. Proteome krvi, organov in tkiv lahko zaznamo z masno spektrometrijo (MS), ki identificira proteine in določa njihove relativne količine. Razlike med poletnim in zimskim proteomom plazme rjavega medveda so prvi opisali Welinder in sod., kar je zagotovilo prve informacije o biokemičnih prilagoditvah na hibernacijo. Odkrili so številne spremembe v obdobju hibernacije, in sicer zmanjšane ravni večine beljakovin plazme ob ohranjeni ali povečani ravni le nekaj beljakovin, za katere so sklepali, da verjetno opravljajo ključne funkcije v hibernaciji. Tako se npr. globulin, ki veže spolne hormone (SHBG) v obdobju hibernacije poveča za 45-krat. Zanimivo je, da so visoke ravni SHBG pri ljudeh že povezovane z “dobrim zdravjem”, in sicer z zaščito pred sladkorno boleznijo tipa 2, debelostjo in srčno-žilnimi bolezni, povišanim krvnim tlakom ter hiperlipidemijo.
Nevrologi se lahko učimo iz biomimikrije, študij naravnih modelov za reševanje zapletenih fizioloških problemov. Posnemanje fascinantnih rešitev pri živalih lahko vodi do razvoja novih načinov preprečevanja bolezni in zdravljenja ljudi.
LITERATURA:
1. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/joim.12983
2. https://www.cell.com/iscience/fulltext/S2589-0042(22)01356-6
3. https://www.nature.com/articles/s41598-021-91679-1
4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37053338/
5. https://www.jbc.org/article/S0021-9258(20)35720-3/fulltext